新疆，古称"西域"，自乾隆年间平定准噶尔部后纳入中国版图，设伊犁将军管辖。然而，咸丰、同治年间，清廷内困于太平天国与陕甘回民起义，无暇西顾，新疆局势渐趋失控。同治三年（1864年），新疆各族民众爆发反清起义，各地豪强趁机割据，形成多个互不统属的政权。
就在此时，外部势力乘虚而入。同治四年（1865年），中亚浩罕汗国（今乌兹别克斯坦境内）军官阿古柏（穆罕默德·雅霍甫）受割据势力邀请，率军入侵新疆，先后攻占喀什噶尔、叶尔羌、和田等地。同治六年（1867年），阿古柏建立"哲德沙尔汗国"（意为"七城之国"），自立为汗，实行残暴统治，"赋税苛重，民不聊生，各族百姓多逃往戈壁躲避"（《新疆图志·武功志》）。
这期间沙俄动作不断。同治十年（1871年），沙俄以"替清廷代收伊犁"为名，出兵占领伊犁九城，声称"俟中国克复乌鲁木齐、玛纳斯等城，当即交还"（《中俄北京条约》附约）。实则暗中扶持阿古柏，企图以伊犁为据点，逐步蚕食新疆。至同治十三年（1874年），阿古柏已控制新疆南路全部及北路大部，沙俄占据伊犁，新疆几乎沦为异域，正如左宗棠在奏折中痛陈："新疆不复，则蒙古不安，匪特陕甘山西各边时虞侵轶，即直北关山，亦将无晏眠之日。"（《左文襄公全集·奏稿》）
新疆危局牵动朝野，但清廷此时正面临另一场危机——同治十三年（1874年），日本出兵台湾，虽最终以赔款撤军告终，却引发了关于"海防"与"塞防"的激烈争论。直隶总督李鸿章认为，"新疆不复，于肢体之元气无伤；海疆不防，则心腹之大患愈棘"，主张暂停西征，将经费用于建设海军，"暂弃新疆，专顾海防"（《李文忠公全集·奏稿》）。
此言论一出，立即遭到左宗棠的驳斥。光绪元年（1875年），左宗棠上《复陈海防塞防及关外剿抚粮运情形折》，直言："东则海防，西则塞防，二者并重，不可偏废。"他强调新疆的战略价值："新疆幅员万里，矿产丰饶，畜牧蕃息，实为聚宝之区。若拱手让人，则俄人得寸进尺，必欲据我蒙古，直逼京师，彼时海防亦难保全。"（《左文襄公全集·奏稿》）
左宗棠的论证切中要害。清廷最终采纳其主张，任命左宗棠为钦差大臣，督办新疆军务，"速筹进兵，早复失地"。这场争论的实质，是近代中国在边疆危机中如何分配有限资源的战略抉择，而左宗棠的坚持，为保住六分之一的国土奠定了基础。
收复新疆，难度非常大。新疆地处偏远，沙漠戈壁占其大半，"千里无人烟，饮水奇缺"；阿古柏军配备洋枪洋炮，且有沙俄暗中支持；清军则需从陕甘调兵，粮饷转运耗费巨大。左宗棠深知此战"非速战可胜，非久备不可"，故提出"缓进急战"的战略：先筹粮饷、练军队、修道路，待准备万全后，集中兵力速战速决。
筹粮是首要难题。左宗棠算了一笔账：西征大军约七万人，每人每日需粮一斤，一年即需粮近三千万斤。他派人分赴甘肃、宁夏、内蒙古等地采购，又在哈密屯田，"兵民共耕，岁收粮食数万石"（《左文襄公年谱》）。为运粮，他建立了四条运输线，其中从包头至古城（今奇台）的路线，"用骆驼数千头，跋涉数月，日行不过三四十里"，仅运费就耗银数百万两。
同时左宗棠对西征军进行严格筛选，"汰弱留强，裁撤老弱冗兵"，最终保留约五万人，多为身经百战的湘军、豫军。他还设立"兰州制造局"，仿制洋枪洋炮，"所造劈山炮、来福枪，威力不亚于西器"（《甘宁青史略》）。为提升士气，左宗棠下令："凡攻克城池，严禁抢掠，善待百姓，违者斩。"
后勤准备就绪后，左宗棠制定"先北后南"的进军路线：先收复北疆的乌鲁木齐、玛纳斯，切断阿古柏与沙俄的联系，再南下攻取南疆诸城。光绪二年（1876年）四月，左宗棠进驻肃州（今酒泉），设立大本营，此时他已年近七旬，常咳血，但仍坚持"每日阅军操，查粮运，无一日懈怠"（《清稗类钞·将帅类》）。临行前，他命人抬着一口棺材随大军出征，以示"不破楼兰终不还"的决心，将士见之，无不感奋。
光绪二年（1876年）七月，清军打响收复新疆的第一战。提督张曜率军攻占古牧地（今米泉），歼灭阿古柏军三千余人，随后乘胜收复乌鲁木齐。阿古柏在北疆的势力土崩瓦解，"残部逃往南疆，沿途百姓争献食物，助我军追剿"（《新疆图志·武功志》）。
光绪三年（1877年）春，清军兵分三路南下，直指吐鲁番。阿古柏派其子海古拉率军抵御，却在达坂城遭清军火炮重创，"城破之日，尸积如山，海古拉仅带数骑逃脱"（《左文襄公奏稿》）。三月，清军收复吐鲁番，切断南疆与北疆的联系，阿古柏众叛亲离，在库尔勒服毒自杀（一说被部下所杀）。
